Cosa significa progresso nella cura della malattia di Alzheimer?

Le speranze erano alte, ma la delusione è stata ancora maggiore: quando nel 2019 due studi che testavano un farmaco contro l’Alzheimer furono interrotti perché non avevano prospettive di successo, la frustrazione tra gli esperti fu palpabile: “Un disastro per l’intero campo”, si lamentò uno. esperto, un altro ha parlato di “un’enorme delusione per le neuroscienze”.

Quattro anni dopo, c’è di nuovo un senso di ottimismo: da un lato,… Anticorpi aducanumab, i cui test all’epoca erano stati interrotti per mancanza di possibilità di successo, è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento del morbo di Alzheimer – con una decisione molto controversa. Il secondo è arrivato negli Stati Uniti d’America all’inizio del 2023 Anticorpi Lecanimab Al mercato – la cui approvazione è attualmente allo studio nell’Unione Europea.

Recentemente lo ha pubblicato la rivista specializzata “JAMA”. Risultati di uno studio su un terzo anticorpo, donanemab, in attesa di approvazione negli USA. Gli anticorpi mirano ad abbattere determinati depositi nel cervello.

Gli anticorpi “non cure miracolose”

I media giudicano questo sviluppo come una “svolta decisiva” e ne parlano come di una “pietra miliare” e di un “punto di svolta”. Il verdetto di molti esperti è più deludente: “Per ora, i benefici degli anticorpi sono ancora gestibili”, afferma Richard Dodell dell’Università di Duisburg-Essen, esperto di Alzheimer presso la Società tedesca di neurologia (DGN). Anche Ozgur Onur dell’Ospedale universitario di Colonia limita l’ecstasy: “Queste non sono cure miracolose”. Tuttavia, aggiunge il neurologo: “Ma qualcosa sta accadendo: per la prima volta abbiamo studi che ne mostrano gli effetti”.

“Abbiamo imparato molto”, afferma Johannes Levin del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE) e dell’Università Ludwig Maximilian di Monaco (LMU), “ora abbiamo un’idea molto chiara di dove potrebbe essere utile iniziare a livello terapeutico”.

La lunga ricerca del motivo

Il bisogno è enorme: il morbo di Alzheimer è la forma di demenza più diffusa a livello mondiale. Solo in Germania si stima che circa un milione di persone siano infette dalla malattia e il numero è in aumento a causa della crescita della popolazione. Da decenni i ricercatori cercano la causa della malattia. Ma c’è soprattutto una circostanza che rende la ricerca estremamente difficile: il danno al cervello inizialmente passa inosservato per molti anni; Quando viene diagnosticata, la demenza ha già raggiunto uno stadio avanzato. “Dopodiché, le persone in media non vivono altri 10 anni”, afferma Levin.

Al momento della diagnosi, il cervello dei malati di Alzheimer contiene depositi evidenti di due proteine: tra i neuroni L’amiloide-beta (Abeta) si accumula per formare le cosiddette placche. L’Abeta fa parte di una proteina molto diffusa nel regno animale e la sua funzione è attualmente sconosciuta. Inoltre, la proteina tau si accumula nelle cellule nervose per formare le cosiddette fibrille.

Per molti anni, la maggior parte della comunità di ricerca è stata divisa in due campi, sospettando che una delle due proteine ​​– Abeta o tau – fosse la causa dei sintomi. Sta ora emergendo un meccanismo patologico in cui entrambi i depositi sono significativamente coinvolti. “Abeta e Tao appartengono insieme”, dice Levin.

Sarà possibile stabilizzare la malattia di Alzheimer fino al punto in cui le persone non perderanno la propria indipendenza.

Giovanni LevinoCentro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE)

La prova di ciò è stata fornita almeno dagli studi sui tre anticorpi: che mirano a rimuovere distinti depositi di Abeta tra i neuroni. I principi attivi lo fanno in modo molto efficace, in particolare donanemab. Nello studio di 18 mesi, l’anticorpo ha eliminato le placche in un’ampia percentuale degli 860 partecipanti al punto che l’Abeta non era più rilevabile. “Una scoperta straordinaria”, dice Onur, l’esperto di Colonia.

Ma soprattutto, l’effetto sulla malattia stessa è stato tenuto sotto controllo, con una progressione rallentata fino al 35% rispetto al placebo, a seconda del sottogruppo. In altre parole, la demenza ha continuato a progredire, ma non così rapidamente. L’esperto DGN Dodel dubita che le persone colpite possano notare l’effetto.

Tanto impegno e gravi effetti collaterali

Ci sono anche due ulteriori svantaggi del trattamento: grande sforzo. Il principio attivo viene somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane, per due ore ogni volta. Soprattutto, gli effetti collaterali sono potenzialmente gravi, ha scritto su JAMA il gruppo di studio guidato da John Sims della casa farmaceutica Eli Lilly and Company.

Quasi un partecipante su quattro (24%) ha manifestato gonfiore ed edema al cervello e di conseguenza tre pazienti sono morti. Pertanto, il trattamento deve essere monitorato, ad esempio mediante regolari esami di risonanza magnetica (MRI). “In definitiva, saranno necessari più dati per determinare se i rischi di questi farmaci superano i loro modesti benefici clinici”. Dice il commento di JAMA sullo studio.

Levin ritiene che il motivo per cui il trattamento non rallenta significativamente la progressione della malattia nonostante il successo della rimozione dell’Abeta sia dovuto alla proteina tau. Una forma di questo si accumula nelle cellule nervose e, secondo molti esperti, è la vera causa della morte cellulare.

“Ora conosciamo molto bene la sequenza degli eventi”, afferma Levin. “Sappiamo che i processi patologici che portano alla malattia di Alzheimer iniziano circa 20 anni prima della comparsa dei primi sintomi.”

Prima vengono le placche, poi le fibrille

Di conseguenza, il processo inizia inizialmente con la formazione delle placche Abeta nel cervello. Sebbene questi depositi non sembrino danneggiare direttamente i neuroni, portano alla formazione di fibrille tau nelle cellule – attraverso un processo non ancora del tutto compreso – che potrebbe essere la vera causa della neurodegenerazione. Ciò è supportato dal fatto che l’area del cervello interessata dalle fibrille tau nei malati di Alzheimer corrisponde esattamente all’area la cui funzione è limitata, spiega Levin. Inoltre, l’anticorpo donanemab aiuta meglio le persone che hanno ancora alcune fibrille tau nelle cellule nervose.

Le cellule morte non possono rinnovarsi

Per il trattamento ciò significa: anche se i depositi di Abeta vengono rimossi dal cervello, la catena tau può vivere di vita propria. Sarà quindi troppo tardi per fermare la morte cellulare una volta rimosso Abeta. Se questo modello è corretto, allora anche le fibre tau dovrebbero essere rimosse. Tuttavia, a differenza delle placche, queste proteine ​​non si trovano all’esterno dei neuroni, ma piuttosto al loro interno. “Il Tao è difficile da affrontare”, afferma Dowdell.

Poiché le cellule morte nel cervello non si rinnovano, la malattia di Alzheimer non può essere invertita. Ma: un giorno – forse non troppo lontano – si spera che il progresso venga fermato.

La demenza dovrebbe essere riconosciuta molto prima

Gli esperti concordano che la chiave per raggiungere questo obiettivo è la terapia combinata: dovrebbe rimuovere i depositi di Abeta e tau nel cervello. Inoltre, il trattamento dovrebbe prevenire i processi infiammatori nel cervello associati alla malattia e le alterazioni dei vasi sanguigni.

Tale terapia combinata avrebbe più senso se iniziata molto presto, se possibile prima che si verifichi il primo danno. Ma per fare questo, dovrai riconoscere l’insorgenza della demenza molto prima che compaiano i primi sintomi.

È utile sottoporsi a un esame del sangue affidabile in cui il sangue viene prelevato e poi analizzato in laboratorio. Questo è esattamente ciò che l’attuale corpo di ricerca sulla malattia di Alzheimer mira a fare. Oltre ai test di memoria, la diagnosi della malattia si basa attualmente sull’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) e sulla tomografia a emissione di positroni (PET) per Abeta e tau. Questo è complesso, costoso e molto stressante per i pazienti. Un buon esame del sangue dovrebbe aiutare a identificare precocemente le persone che potrebbero beneficiare di un trattamento preventivo.

Si attende ancora un esame del sangue attendibile

Sebbene molti di questi test siano in fase di sperimentazione, manca ancora un biomarcatore affidabile, cioè un parametro che possa essere misurato nel sangue per diagnosticare la malattia di Alzheimer. Già due anni fa il cosiddetto Test di precisione del sangue Approvato per gli USA e l’Unione Europea. Lo scopo è di mostrare ai pazienti che presentano i primi sintomi se si tratta della malattia di Alzheimer. Il test determina principalmente la relazione tra le variabili Abeta 42 e 40.

Nella rivista “PNAS” Alla fine del 2022, anche un team guidato da Valerie Daggett dell’Università di Washington a Seattle ha presentato un test che non solo potrebbe identificare i pazienti affetti da Alzheimer, ma dovrebbe anche iniziare anni prima che compaiano i primi sintomi. Tuttavia, è stato testato solo come prova di concetto su poco meno di 380 campioni di sangue e non nella pratica clinica.

Cosa potrebbe succedere al sistema sanitario

Altri test si concentrano Su alcune forme di proteina tau. “Molte pubblicazioni suggeriscono che gli esami del sangue stanno diventando più affidabili”, afferma Dowdell. Ozgur Onur aggiunge che le singole procedure di test hanno già ottenuto buoni risultati, ma sono ancora troppo imprecise per essere utilizzate nella pratica. Tuttavia, non è chiaro cosa significherebbe un test precoce efficace per il sistema sanitario: Richard Dowdell ritiene che se il lecanimab sarà approvato nell’UE, il prezzo sarà compreso tra 20.000 e 30.000 euro all’anno – con una possibilità tra 150.000 e 150.000 euro all’anno A 200mila euro. Persone qualificate.

Inoltre, le persone colpite dovrebbero essere esaminate attentamente a causa dei frequenti effetti collaterali. “I costi eserciteranno una pressione significativa sul sistema sanitario tedesco”, afferma Dodel.

La speranza: l’Alzheimer diventerà una malattia cronica

L’esperto di Monaco Johannes Levin ritiene che a lungo termine il morbo di Alzheimer diventerà una malattia cronica, simile al diabete 2. “Sarà possibile stabilizzare la malattia fino al punto in cui le persone non perderanno la loro indipendenza”, ritiene il medico. Chi è lui… Coinvolto in un’azienda di ricerca di principi attivi.

Tuttavia, ciò potrebbe richiedere del tempo: anche se si trovasse un principio attivo efficace, secondo il ricercatore, probabilmente passerebbero diversi anni prima che sia sul mercato. “Siamo sulla strada giusta”, afferma Levin.